和生命體一樣，芯片也處在不斷的進(jìn)化之中。

隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步與發(fā)展，芯片這一龐大家族正在朝著不同的方向“進(jìn)化”。

以紙為基的芯片

自1947年，世界上第一個(gè)點(diǎn)接觸型的鍺晶體管面世，此后的芯片幾乎都采用以硅材料為基礎(chǔ)發(fā)展起來的新型材料，包括 絕緣層上的硅材料、鍺硅材料、多孔硅、微晶硅以及以硅為基底異質(zhì)外延其他化合物半導(dǎo)體材料等。

因此，芯片也被統(tǒng)稱為“硅基半導(dǎo)體器件”。

隨著芯片的應(yīng)用場(chǎng)景變得更加廣闊，傳統(tǒng)硅基模式已無法滿足所有需求。各類新型芯片橫空出世，“紙基芯片”就是其中之一。

紙質(zhì)微流控芯片（paper-based microfludics），簡稱紙基芯片，是采用紙張作為基底（如濾紙、層析紙及硝酸纖維素膜等），代替硅、玻璃、高聚物等材料，通過各種技術(shù)在紙上加工出具有一定結(jié)構(gòu)的親/疏水微細(xì)通道網(wǎng)絡(luò)的微流控芯片。

紙基芯片和傳統(tǒng)硅基芯片一樣，可集成樣品制備、生物和化學(xué)反應(yīng)、分離、檢測(cè)等基本操作單元，由微通道形成網(wǎng)絡(luò)，以可控流體貫穿整個(gè)系統(tǒng)，來實(shí)現(xiàn)各種功能。

其制作材料，分為疏水性和親水性兩種。疏水性材料如光刻膠、聚二甲基硅氧烷（PDMS）、蠟、聚苯乙烯、烷基烯酮二聚體等；親水性材料則是紙基芯片的基質(zhì)材料，如：濾紙、硝酸纖維素膜、棉布等。

相比于難以提純以及成本高昂的單晶硅，紙張具有容易獲取和成本低等優(yōu)勢(shì)，并且通過毛細(xì)作用，液體可以流入紙張，使人們能在極小地空間內(nèi)簡便的操控液體。

紙基芯片因其檢測(cè)速度快、操作簡便、可便攜和成本低廉等優(yōu)勢(shì)，正在受到基礎(chǔ)科學(xué)研究、臨床疾病診斷等多領(lǐng)域的重視，極大促進(jìn)了低成本分析技術(shù)的發(fā)展。

作為一個(gè)多元化應(yīng)用平臺(tái)，紙基芯片技術(shù)具有廣闊前景。尤其在一些資源受限的地方，如第三世界國家，缺乏昂貴的檢測(cè)儀器和訓(xùn)練有素的醫(yī)療保健專員，紙基芯片具有重大應(yīng)用價(jià)值。

“雖然價(jià)值巨大，但紙基芯片現(xiàn)在面臨著難以量產(chǎn)的難題。”東南大學(xué)電子科學(xué)與工程學(xué)院教授趙寧告訴億歐科創(chuàng)。

目前紙基芯片上微反應(yīng)通道的加工仍依賴于光刻、噴蠟打印、噴墨打印、絲網(wǎng)印刷和等離子刻蝕等技術(shù)，以上技術(shù)不僅需要精密的設(shè)備，并且加工效率低，難以實(shí)現(xiàn)紙基芯片的大規(guī)模制造。

此外，檢測(cè)結(jié)果讀出和數(shù)據(jù)儲(chǔ)存大多依賴于人工操作，不僅低效還存在一定的失誤率。紙基芯片大規(guī)模放量還需時(shí)日。

培養(yǎng)細(xì)胞的芯片

除了在材料上的探索，科學(xué)家及研究人員對(duì)芯片新應(yīng)用場(chǎng)景的探索也從未停止。

將芯片與有機(jī)“生命”的結(jié)合，一直是人類的夢(mèng)想。以前這樣的場(chǎng)景只是出現(xiàn)在科幻電影中，而如今細(xì)胞共培養(yǎng)芯片讓這一場(chǎng)景的實(shí)現(xiàn)有了新的突破。

細(xì)胞共培養(yǎng)芯片一般用于研究細(xì)胞與細(xì)胞間的通訊機(jī)制，對(duì)揭示多細(xì)胞生物生理和病理過程具有重要意義。

細(xì)胞共培養(yǎng)芯片能夠模擬原生微環(huán)境以進(jìn)行復(fù)雜的代謝和調(diào)控，為研究細(xì)胞與細(xì)胞間通訊提供了新的共培養(yǎng)技術(shù)平臺(tái)，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腫瘤轉(zhuǎn)移及分析、抗癌藥物篩選、藥物吸收和藥物代謝等領(lǐng)域。

目前，細(xì)胞共培養(yǎng)芯片主要分為接觸共培養(yǎng)芯片和非接觸共培養(yǎng)芯片兩大類。

接觸共培養(yǎng)芯片以共腔室設(shè)計(jì)為主，非接觸共培養(yǎng)芯片既有共腔室也有獨(dú)立腔室，涉及微閥隔離、通道隔離、膜隔離的方式。

構(gòu)建芯片上的細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)后，可通過滲透性分子的滲透率檢測(cè)、細(xì)胞活力檢測(cè)、電生理活性檢測(cè)、細(xì)胞標(biāo)記物檢測(cè)及電鏡觀察細(xì)胞形態(tài)生成等對(duì)該共培養(yǎng)系統(tǒng)或屏障進(jìn)行評(píng)估以檢測(cè)該系統(tǒng)是否可用于研究細(xì)胞間通訊機(jī)制。

共培養(yǎng)系統(tǒng)的功能驗(yàn)證可行，即可模擬原生微環(huán)境進(jìn)行后續(xù)細(xì)胞通訊機(jī)制的研究，如細(xì)胞遷移、細(xì)胞分化、纖維化、毒性檢測(cè)等。

隨著細(xì)胞共培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展，目前研究人員已構(gòu)建了多種細(xì)胞共培養(yǎng)芯片模型。其中，血管系統(tǒng)是建模最多的組織，其次是血腦屏障、氣血屏障及肝模型。

微流控芯片上細(xì)胞共培養(yǎng)模型的建立提供了類體內(nèi)組織或器官的結(jié)構(gòu)，克服了傳統(tǒng)二維細(xì)胞培養(yǎng)的諸多不足，可用于體外基礎(chǔ)研究，并應(yīng)用于靶向藥物篩選和毒性檢測(cè)等多個(gè)領(lǐng)域研究等。

但是，由于細(xì)胞種類少、體外生理代謝系統(tǒng)不完整，簡單的多種細(xì)胞共培養(yǎng)芯片模型對(duì)體內(nèi)復(fù)雜的生理尺寸、微環(huán)境等難以實(shí)現(xiàn)更真實(shí)化的模擬，未達(dá)到真正的人體器官的功能。此外，芯片上仍需對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的選擇、剪切應(yīng)力水平的調(diào)控、共培養(yǎng)的相互作用進(jìn)行優(yōu)化。

隨著技術(shù)的發(fā)展，芯片上細(xì)胞共培養(yǎng)技術(shù)正從簡單的多細(xì)胞模型逐步向類器官的方向發(fā)展，以模擬生理穩(wěn)態(tài)以及復(fù)雜疾病過程所需的完整的器官級(jí)功能。

未來，還可以基于類器官芯片模型，通過流體連接來構(gòu)建芯片上的人體系統(tǒng)，從而能夠在系統(tǒng)級(jí)別上模擬多器官的相互作用和生理反應(yīng)，有效應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)、環(huán)境科學(xué)等領(lǐng)域。

實(shí)現(xiàn)功能輔助的器官芯片

除了實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞的培養(yǎng)，將芯片用于人體器官，可能是芯片與有機(jī)“生命”更近一步的結(jié)合。

器官芯片是一種新興的體外生物模型芯片，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有重要的應(yīng)用前景。未來這些芯片最終將取代動(dòng)物用于安全有效的藥物篩選。

用動(dòng)物模型來預(yù)測(cè)人類對(duì)新藥的反應(yīng)，失敗率很高，主要原因是物種間的根本生理差異。如人類和其它動(dòng)物心臟細(xì)胞導(dǎo)電的離子通道，在數(shù)量和類型上都有很大不同。

以這些通道為標(biāo)靶的心血管藥物，往往由于這些差異而無效。開發(fā)一種藥物平均要花費(fèi)50億美元，而其中60%用于前期的研發(fā)成本，器官芯片可大大節(jié)省新藥推進(jìn)市場(chǎng)的成本和時(shí)間。

器官芯片的制造步驟通常是先制備微流控芯片，隨后在成形的微流控芯片本體內(nèi)引入細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等元素來構(gòu)建仿生系統(tǒng)。目前，微流控芯片常用的制造方法有軟光刻法、激光切割法、熱壓法等。

據(jù)悉，科研人員已經(jīng)可以制備肝、腎、血管、心臟等人體主要器官的器官芯片并開始應(yīng)用。

隨著人體器官芯片技術(shù)的發(fā)展，在芯片上同時(shí)構(gòu)建多個(gè)器官的“多器官芯片”成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

有科學(xué)家推測(cè)，人體器官芯片的最終形式將擁有10種以上的器官類型，包括肝、腸、心、腎、腦、肺，以及生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血管系統(tǒng)和皮膚等，從而得到一個(gè)完整的“芯片人體”。

這樣一來，就能夠監(jiān)控藥物對(duì)芯片上“人體”的反應(yīng)，并最終勘察出藥物對(duì)不同器官或整個(gè)系統(tǒng)的藥理和毒性作用，以便更加精細(xì)地研究各類疾病以及研發(fā)藥物。

盡管人體器官芯片研究已取得顯著進(jìn)展，但其未來發(fā)展仍面臨著諸多挑戰(zhàn)，比如：如何建立更符合人體生理特征的器官芯片體系，如何實(shí)現(xiàn)多種器官的功能關(guān)聯(lián)性和兼容性，以及如何實(shí)現(xiàn)芯片標(biāo)準(zhǔn)化和集成傳感檢測(cè)等。

除此之外，器官芯片相關(guān)研究的開展通常還受限于繁瑣和昂貴的制備過程。好在，近年來，3D打印技術(shù)飛速發(fā)展�；蛟S在未來，3D打印技術(shù)能實(shí)現(xiàn)器官芯片制備的簡易化、低成本化，以及芯片結(jié)構(gòu)復(fù)雜化和成型一體化。

眾多技術(shù)的突破，也有力推動(dòng)器官芯片相關(guān)研究的發(fā)展，為其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用提供有力支持。

在芯片“進(jìn)化”的道路上，人類還有很長的路要走。

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來源：億歐